A depressão pós-parto (DPP) é um transtorno depressivo maior prevalente que ocorre em mulheres durante o período puerperal; representa a condição de saúde mental mais comum durante os períodos perinatal e pós-parto. A incidência global de DPP varia de 15% a 30%, 1 , 2 e na China aproximadamente 25% das novas mães podem ser propensas à DPP. 3 , 4 A depressão pós-parto é caracterizada por uma variedade de sintomas, incluindo mau humor, interesse reduzido em atividades, tristeza, irritabilidade, insônia, esgotamento, atenção diminuída e até mesmo tendências suicidas recorrentes. 5 Essas manifestações podem influenciar o bem-estar físico e psicológico das novas mães. Quatorze Comitês de Revisão de Mortalidade Materna dos EUA identificaram recentemente as condições de saúde mental materna como responsáveis por 68% das mortes relacionadas à gravidez, sendo a DPP o principal fator contribuinte. 6 Além disso, a DPP também pode afetar adversamente o comportamento, as emoções e o desenvolvimento cognitivo dos bebês. 7 – 10 Tais distúrbios podem representar um fardo adicional para a mãe e o recém-nascido, bem como para toda a família. Essas descobertas têm incentivado pesquisadores a buscar possíveis soluções para a DPP.
Há evidências convincentes que ligam o sistema glutamatérgico a transtornos depressivos, e a liberação excessiva de glutamato pode agravar lesões no circuito neural e comprometimento funcional na regulação do humor. Há uma correlação positiva entre concentrações de glutamato em regiões cerebrais cruciais e PPD em novas mães quando comparadas a controles. 11 , 12 Os receptores N- metil- d- aspartato (NMDA) foram implicados na desregulação do neurotransmissor glutamatérgico 13 , 14 ; esses receptores podem ser uma característica causal crítica de transtornos de humor. 15 , 16 A cetamina, um antagonista clássico não competitivo do receptor NMDA glutamatérgico, não só pode bloquear os receptores NMDA diretamente, mas também inibe a atividade do interneurônio ácido γ-aminobutírico-érgico e estimula a sinaptogênese, 17 , 18 permitindo que ela forneça efeitos antidepressivos, bem como atue como anestésico e analgésico. 19 Vários ensaios clínicos demonstraram que a cetamina proporciona ações antidepressivas rápidas e eficazes em pacientes com depressão. 20 – 22 Também foi demonstrado que ela tem um papel potencial no tratamento da DPP. 23
Recentemente, a escetamina, um novo antagonista do receptor NMDA com maior afinidade do que a cetamina, tem sido usada em vários países, incluindo a China. Como uma resolução dextral da cetamina, a escetamina demonstrou melhorar a eficácia de anestésicos e analgésicos, com um efeito antidepressivo semelhante ao seu antecessor. 24 , 25 Numerosos estudos descobriram que um spray nasal de escetamina poderia induzir e sustentar rapidamente efeitos benéficos para pacientes com diagnóstico de depressão resistente ao tratamento e risco de suicídios. 26-29 Estudos anteriores também descobriram que, para mulheres que passaram por partos cesáreos, uma administração preventiva de escetamina, seja pela via intratecal ou intravenosa, poderia produzir efeitos analgésicos seguros e eficazes. 30 , 31 Dada sua eficácia bidirecional como analgésico e antidepressivo, realizamos um ensaio clínico duplo-cego e randomizado para investigar os efeitos da administração adjuvante de escetamina perioperatória durante cesariana em pacientes com DPP.
Este ensaio clínico prospectivo, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo foi aprovado pelo Comitê de Ética Institucional do Hospital Provincial de Fujian e registrado no Registro Chinês de Ensaios Clínicos ( ChiCTR2100054199 ). O protocolo do ensaio e o plano de análise estatística são fornecidos no Suplemento 1. Os pacientes foram inscritos entre 1º de janeiro de 2022 e 1º de janeiro de 2023. Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito para participar deste estudo, que seguiu as diretrizes de relato dos Padrões Consolidados de Relato de Ensaios ( CONSORT ).
Foram incluídas gestantes de 18 a 40 anos, classificadas como ASA grau I a III pela Sociedade Americana de Anestesiologistas (ASA), com gestação única a termo (> 37 semanas). Elas foram programadas para cesáreas eletivas no Hospital Provincial de Fujian ou em sua filial sul. Foram excluídas aquelas com transtornos mentais pré-natais, hipertensão ou risco de hipertensão intracraniana, pré-eclâmpsia, eclâmpsia, hipertireoidismo, placenta prévia, descolamento prematuro da placenta e placenta acreta. Também foram excluídas aquelas com alergia a antagonistas dos receptores NMDA e incapacidade ou indisposição para cooperar com questionários e exames clínicos.
Os pacientes foram alocados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 em dois grupos, o grupo escetamina e o grupo controle, utilizando uma tabela de randomização computadorizada. Antes da anestesia, o coordenador do estudo abriu os envelopes consecutivamente, de acordo com a sequência de recrutamento, e os medicamentos a serem usados para cada paciente foram preparados. Todos os pacientes, anestesiologistas, cirurgiões, entrevistadores de acompanhamento e pesquisadores envolvidos na coleta e análise de dados foram cegados quanto à cota de alocação de cada grupo durante todo o período do estudo (eFigura no Suplemento 2 ).
Anestesia Perioperatória e Manejo da Analgesia
Após a entrada do paciente na sala de cirurgia, um canal intravenoso foi estabelecido, e a oximetria de pulso, o eletrocardiograma e a pressão arterial não invasiva do paciente foram monitorados. O oxigênio foi fornecido a 2 L/min através de um cateter nasal. O paciente foi deitado em decúbito lateral esquerdo e uma agulha raquidiana foi perfurada no espaço subaracnóideo através do interespaço L2-L3 ou L3-L4. Em seguida, 12 mg de ropivacaína a 0,6% foram administrados. Após a retirada da agulha, um cateter epidural reforçado foi colocado 3 a 4 cm no espaço epidural; 5 mL de lidocaína a 2% foram então administrados através do cateter, que foi usado para avaliar o efeito do anestésico. O nível superior do bloqueio sensorial foi ajustado para entre os níveis T6 e T7. Enquanto monitorava quaisquer alterações na pressão arterial, se necessário, o paciente foi reposicionado em uma inclinação lateral esquerda de 30° e 6 a 12 mg de efedrina e soluções coloidais para estabilização hemodinâmica foram administrados por via intravenosa. Imediatamente após o parto, as pacientes do grupo escetamina receberam 0,25 mg/kg de escetamina e 2 mg de midazolam por via intravenosa, diluídos para um volume de 10 mL com solução salina a 0,9%. Nos pacientes do grupo controle, foi injetado volume igual de solução salina normal e 2 mg de midazolam. Em seguida, um dispositivo de analgesia intravenosa controlado pelo paciente foi utilizado para administrar uma mistura de 100 μg de sufentanil, 50 mg de escetamina e 0,25 mg de cloridrato de palonosetrona em 100 mL de solução salina. Para as pacientes do grupo controle, apenas 100 μg de sufentanil e 0,25 mg de cloridrato de palonosetrona em 100 mL de solução salina foram administrados por meio de uma bomba de analgesia intravenosa controlada pelo paciente. As bombas foram ajustadas para uma taxa de infusão de base de 2 mL/h por 48 horas. Foi administrada uma dose em bolus de 2 mL e um tempo de bloqueio de 10 minutos foi usado em ambos os grupos.
Os dados basais incluíram características demográficas, classificação ASA, número de partos, duração gestacional e comorbidades pré-gestacionais. Os dados intraoperatórios incluíram duração da cirurgia, sangramento intraoperatório e uso de vasopressores. Os dados neonatais incluíram peso do recém-nascido, escores de Apgar avaliados 1 e 5 minutos após o nascimento, valores de gasometria arterial umbilical e taxa de admissão na unidade de terapia intensiva neonatal.
Nosso desfecho primário foi o autorrelato de sintomas depressivos pós-parto, que foram avaliados usando a Escala de Depressão Pós-Parto de Edimburgo (EPDS). 32 Essa escala é um teste de triagem de depressão pós-parto amplamente utilizado. 33 Ela consiste em 10 itens, cada um dos quais é pontuado em uma escala de 4 pontos (intervalo, 0-3). As pontuações totais da EPDS, que variaram de 0 a 30 pontos, foram a soma das pontuações de cada item. Para determinar a incidência de DPP, um ponto de corte de 10 ou mais pontos foi definido como positivo para DPP de acordo com as recomendações publicadas. 34 – 36 Além disso, para avaliar os sintomas depressivos entre as 2 coortes, também analisamos a pontuação da EPDS como uma variável contínua. Isso envolveu comparar a mudança neste parâmetro entre os 2 grupos da linha de base (no dia anterior à cirurgia) até os pontos finais. Nosso ponto final primário de eficácia foi definido no dia 7 pós-parto, e os pontos finais secundários de eficácia foram avaliados nos dias 14, 28 e 42 após o parto. A avaliação da escala foi realizada por um entrevistador treinado (TC) que não tinha conhecimento dos detalhes do protocolo e da alocação do grupo.
Nossos desfechos secundários incluíram a intensidade da dor materna em repouso, bem como durante os movimentos, e foram avaliados 12, 24, 48 e 72 horas após a cirurgia, além da sensibilidade à dor pós-parto no 7º dia pós-parto. A avaliação da intensidade da dor foi realizada utilizando a Escala Numérica de Avaliação (ENR), uma escala de 11 pontos que varia de 0 a 10, onde 0 representa ausência de dor e 10 representa a dor mais intensa. Além disso, a recuperação da função gastrointestinal pós-operatória foi estimada registrando-se os tempos até a primeira flatulência e a defecação. Também monitoramos todas as complicações pós-operatórias dentro de 3 dias da cirurgia, incluindo náuseas e vômitos, bem como sintomas neuropsiquiátricos (como nistagmo, tontura, dores de cabeça, pesadelos e alucinações).
O tamanho estimado da amostra foi calculado utilizando o software PASS, versão 15.0 (NCSS), com base em nosso estudo preliminar, no qual a incidência de positividade para DPP no 7º dia pós-parto foi de 35% para pacientes submetidas à cesariana. O tamanho do efeito esperado foi posteriormente calculado para detectar uma redução de 50% na prevalência de DPP após a cirurgia, com um α bilateral = 0,05 e poder de 90%. O tamanho da amostra foi determinado em 128 pacientes. Após perda de seguimento e retiradas do consentimento, 150 pacientes foram selecionadas para inclusão em cada braço deste estudo.
A análise estatística foi realizada usando o SPSS, versão 26.0 (IBM SPSS) e o software estatístico R, versão 4.2.0 (R Project for Statistical Computing). A normalidade das variáveis foi determinada usando o teste de Kolmogorov-Smirnov. Dados contínuos com distribuição normal foram apresentados como valores médios (DP), e as comparações intergrupos usaram o teste t bicaudal não pareado ou a análise de variância unidirecional. Variáveis com distribuição não normal foram apresentadas como valores medianos (IQR), e as comparações intergrupos foram determinadas usando o teste de Mann-Whitney. Porcentagens foram usadas para apresentar as variáveis categóricas; estas foram comparadas usando o teste χ2 ou o teste exato de Fisher. As mudanças nas pontuações EPDS em diferentes pontos de tempo entre os grupos foram analisadas com um modelo de efeito misto usando medidas repetidas. Este modelo incluiu a pontuação EPDS basal como covariável e o dia do tratamento, bem como as interações dia a dia do tratamento, como efeitos fixos. Interceptos aleatórios e estruturas de covariância não estruturadas foram usados para modelar os erros intrapacientes. Uma análise exploratória foi conduzida para avaliar as disparidades em nossos desfechos primários dentro dos subgrupos predeterminados. Os fatores de confusão de estratificação foram corrigidos usando o teste de Cochran-Mantel-Haenszel. As análises primárias foram realizadas por um conjunto de análise de intenção de tratar modificado, que incluiu todos os participantes aleatoriamente designados que receberam tratamento e tiveram pelo menos 1 avaliação de triagem de PPD. 37 Um P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Os achados para desfechos secundários e análises de subgrupos devem ser considerados exploratórios devido ao potencial de erros do tipo I resultantes de comparações múltiplas.
Um total de 1225 mulheres grávidas foram avaliadas para elegibilidade entre 1º de janeiro de 2022 e 1º de janeiro de 2023. Destas, 357 eram elegíveis, e 150 foram inscritas e aleatoriamente designadas para os grupos de escetamina e controle. Entre as pacientes inscritas, 2 mulheres recusaram o acompanhamento no 5º dia pós-parto, e 298 mulheres foram incluídas na análise de intenção de tratar modificada (148 no grupo de escetamina [idade mediana, 31,0 anos (IQR, 28,0-34,0 anos)] e 150 no grupo de controle [idade mediana, 31,0 anos (IQR, 29,0-34,0 anos)]; Figura 1 ). As características basais, os dados intraoperatórios e os resultados neonatais foram bem equilibrados entre os 2 grupos ( Tabela ). A maioria dos pacientes foi classificada como ASA classe II (grupo escetamina, 97,3% [144 de 148]; grupo controle, 96,0% [144 de 150]) e multíparas (grupo escetamina, 66,9% [99 de 148]; grupo controle, 63,3% [95 de 150]). As pontuações EPDS basais médias (DP) foram 4,2 (2,3) e 4,0 (2,2) nos grupos escetamina e controle, respectivamente.
No desfecho primário, a prevalência de DPP foi significativamente menor para pacientes designadas para o grupo escetamina (34 de 148 [23,0%]) em comparação com o grupo controle (53 de 150 [35,3%]; razão de chances, 0,55; IC de 95%, 0,33-0,91; P = 0,02) (eTabela 1 no Suplemento 2 ). Além disso, uma diminuição significativa foi observada na extensão da elevação da pontuação EPDS da linha de base no dia 7 pós-parto no grupo escetamina em comparação com o grupo controle (diferença de médias dos mínimos quadrados [LSMD] [EP], −1,17 [0,44]; IC de 95%, −2,04 a −0,31; tamanho do efeito, 0,74; P = 0,008). Entretanto, não houve diferenças significativas entre os grupos na incidência de PPD nos outros pontos finais de eficácia (dia 14: 46 de 148 [31,1%] vs 57 de 150 [38,0%]; P = 0,23; dia 28: 53 de 148 [35,8%] vs 55 de 150 [36,7%]; P = 0,90; dia 42: 50 de 148 [33,8%] vs 56 de 150 [37,3%]; P = 0,55) (eTabela 1 no Suplemento 2 ; Figura 2 A). Em relação aos efeitos antidepressivos da escetamina diminuindo ao longo do tempo, nenhuma diferença significativa foi observada nas diferenças médias entre os grupos dos mínimos quadrados no dia 14 (LSMD [EP], 0,32 [0,49]; IC de 95%, −0,63 a 1,28; P = 0,51), dia 28 (LSMD [EP], 0,24 [0,52]; IC de 95%, −0,78 a 1,26; P = 0,64) e dia 42 (LSMD [EP], –0,06 [0,49]; IC de 95%, −1,03 a 0,91; P = 0,90) (eTabela 2 no Suplemento 2 ; Figura 2 B).
Para subgrupos de mais de 15 pacientes, todos os desfechos primários analisados demonstraram uma vantagem favorável em relação à escetamina, exceto para pacientes com pontuações EPDS basais menores que a mediana (risco relativo, 1,09; IC de 95%, 1,01-1,18; P = 0,05; Figura 3 ). No entanto, as pontuações de dor da NRS para movimentos em 72 horas de pós-operatório foram significativamente menores no grupo da escetamina em comparação com o grupo controle (mediana, 3,0 [IQR, 2,0-3,0] vs 3,0 [IQR, 3,0-3,5]; diferença mediana, 0 [IC de 95%, 0-0]; P = 0,03), embora não tenha havido diferenças nos movimentos observados nos outros pontos de tempo (eTabela 3 no Suplemento 2 ). Além disso, as pontuações da NRS em repouso foram semelhantes em todos os pontos de tempo medidos (eTabela 3 no Suplemento 2 ; Figura 4 ). Os tempos médios até a primeira flatulência e a primeira defecação foram de 1 dia e 2 dias, respectivamente, para ambos os grupos (Tabela 4 do Suplemento 2 ). A duração média da internação hospitalar, que foi de 4 dias, também não diferiu entre os grupos.
Durante os 3 dias após a cirurgia, a escetamina foi geralmente bem tolerada. Não houve diferença na incidência de náuseas e vômitos entre os dois grupos. Além disso, as mães do grupo escetamina não demonstraram diferenças significativas nos sintomas mentais, incluindo tontura, dores de cabeça, sonolência, alucinações, pesadelos e nistagmo, em comparação com o grupo controle (Tabela 5 no Suplemento 2 ).
Neste ensaio clínico randomizado, observamos que a administração intravenosa de escetamina durante o período perioperatório de cesárea eletiva pode proporcionar redução significativa e de curto prazo dos sintomas depressivos durante o período pós-parto inicial. No entanto, os efeitos mencionados tendem a diminuir rapidamente com o tempo.
Estudos pré-clínicos e clínicos descobriram que anormalidades do receptor NMDA desempenham um papel em várias doenças psiquiátricas, especialmente durante transtornos de depressão, alterando a neurotransmissão glutamatérgica. 16 , 38 , 39 Portanto, os papéis dos antagonistas do receptor NMDA na prevenção da DPP têm atraído cada vez mais atenção. Uma meta-análise recente de ensaios clínicos controlados de administração intravenosa de uma dose subanestésica de cetamina durante o período de parto cesáreo na DPP relatou que uma dose de 0,5 mg/kg ou mais pode ajudar a reduzir a prevalência de DPP dentro de 1 semana após o parto, mas não teve efeito benéfico após 4 semanas pós-parto. 40 A escetamina, um novo antagonista do receptor NMDA, é geralmente considerada como tendo eficácia mais potente entre os antidepressivos. 41 No presente estudo, constatamos que uma dose única de 0,5 mg/kg de escetamina durante o parto cesáreo, seguida pela administração intravenosa contínua de escetamina em baixa dose, 1,0 mg/h, por 48 horas, pode reduzir significativamente os sintomas depressivos associados à DPP em até 7 dias após o parto. No entanto, esse efeito desapareceu rapidamente após a interrupção do tratamento com escetamina.
Nossos achados foram semelhantes a estudos anteriores que relataram que a administração intravenosa combinada de escetamina durante o período perioperatório poderia atingir um efeito antidepressivo rápido e de curto prazo em mulheres submetidas à cesariana. 42 , 43 No entanto, alguns estudos mostraram resultados inconsistentes do efeito antidepressivo da escetamina em pacientes submetidas à cesariana. Um recente ensaio clínico randomizado envolvendo 150 pacientes submetidas à cesariana eletiva mostrou que o uso perioperatório de escetamina pode não ajudar a reduzir a incidência de DPP entre novas mães. 44 Além disso, outro estudo também descobriu que uma única injeção intravenosa de escetamina em baixa dose não foi capaz de reduzir a prevalência de depressão após o nascimento. 45 Essas discrepâncias podem ser devidas a diferenças na dose, modo e momento da administração terapêutica.
Inesperadamente, nossa análise de subgrupo descobriu que pacientes com baixas pontuações basais de EPDS no grupo controle tiveram maior redução nos sintomas depressivos do que aqueles no grupo da escetamina. Esses resultados enfatizam que a escetamina pode não ser administrada a todas as mulheres no parto. Um estudo pré-clínico realizado em macacos rhesus machos mostrou que uma única administração intravenosa de escetamina poderia induzir a liberação de dopamina no estriado. 46 Além disso, a liberação pré-sináptica de dopamina mediada por escetamina pode induzir alguns efeitos psicotomiméticos e dissociativos em indivíduos saudáveis. 47 Um ensaio clínico randomizado cruzado em indivíduos saudáveis de controle também mostrou que a cetamina poderia provocar sintomas depressivos, especificamente anedonia. 48 Coletivamente, esses dados sugerem que é necessária cautela com o uso de escetamina em mulheres durante o parto cesáreo sem evidência prévia de depressão pré-natal, e a importância de uma avaliação do estado mental pré-natal para pacientes submetidas a parto cesáreo eletivo é enfatizada.
A fisiopatologia da DPP ainda não está clara, 49 e seu início e progressão podem estar associados à dor perinatal. 50 Lim et al 51 relacionaram a analgesia de parto à DPP e descobriram que a analgesia perinatal adequada era uma estratégia eficaz para reduzir sua incidência. Além disso, um estudo de coorte prospectivo anterior estratificou as parturientes que receberam analgesia de parto com base em suas preferências individuais e descobriu que a incidência de DPP aumentou significativamente entre as mulheres que receberam analgesia de parto de emergência não planejada devido à sua incapacidade de tolerar a dor. 52 Essa descoberta indicou que a dor perinatal pode afetar o estado mental pós-parto, contribuindo assim para o desenvolvimento da DPP. Enquanto isso, descobrimos, como em estudos anteriores, que a administração adjuvante de escetamina durante o período perioperatório não conseguiu melhorar efetivamente os sintomas de dor por até 72 horas no pós-operatório. 23 , 44 , 53 Consequentemente, presumiu-se que o efeito antidepressivo da escetamina em mulheres no pós-parto pode não estar relacionado à sua propriedade analgésica. No entanto, estudos adicionais são necessários para confirmar o papel dos anti-hiperalgésicos no efeito preventivo da escetamina na DPP. Além disso, não foram observados sintomas neurológicos significativos durante o período pós-operatório no grupo da escetamina, em consonância com relatos anteriores. 31 , 44
Este estudo tem algumas limitações. Avaliamos a influência da escetamina apenas na DPP, e alguns outros potenciais fatores de confusão da DPP não foram coletados, incluindo status socioeconômico, apoio emocional do cônjuge e da família extensa, eventos de vida estressantes e outros eventos estressantes negativos. Esses fatores podem ter afetado nossos resultados. Em segundo lugar, considerando que o pico de manifestação da DPP é aproximadamente 42 dias após o parto, 54 definimos nosso acompanhamento como final nesse momento. No entanto, a sustentabilidade a longo prazo de qualquer resposta ao tratamento além desse período especificado permanece incerta e precisa ser esclarecida. Em terceiro lugar, este estudo foi conduzido em dois locais dentro de um único centro, e nossas participantes se limitaram a novas mães chinesas. Portanto, os resultados podem não ser generalizáveis para populações globais mais amplas, sendo necessários estudos multicêntricos, envolvendo diferentes regiões, países, raças e etnias.
Este ensaio clínico randomizado demonstrou que a injeção intravenosa de escetamina durante o período perioperatório de cesárea eletiva foi eficaz na melhora dos sintomas depressivos no período pós-parto inicial, embora o efeito tenha diminuído rapidamente com o tempo. Também constatamos que esse efeito antidepressivo pode não ser generalizado para todas as pacientes, pois aquelas com escores EPDS basais baixos apresentaram melhor desempenho na ausência de escetamina. Além disso, a administração de escetamina às pacientes demonstrou um nível satisfatório de segurança e tolerabilidade. De modo geral, nosso estudo demonstrou um potencial efeito benéfico da administração adjuvante de escetamina perioperatória no tratamento da DPP em mulheres submetidas a cesáreas eletivas.
