Mecanismo de Ação

A cetamina, um antagonista não competitivo do receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA), foi introduzida no mercado dos EUA no início da década de 1970 como um agente anestésico e analgésico substituto para a fenciclidina (PCP). ^13 , 14 A cetamina é geralmente administrada por via intravenosa devido à sua baixa biodisponibilidade oral. ^13 , 14 O enantiômero S-cetamina tem maior afinidade pelo receptor NMDA e acredita-se que produza menos efeitos psicotomiméticos significativos, sonolência, letargia ou comprometimento cognitivo do que o enantiômero R-cetamina. ⁸ Por essas razões, a S-cetamina (ou escetamina) foi selecionada como o agente ativo para a formulação da IN-escetamina. ⁸ A escetamina intranasal tem múltiplos benefícios em comparação com outras vias de administração. É menos invasiva e menos dolorosa do que a injeção e tem maior biodisponibilidade do que a administração oral. ^13 – 15

Embora o mecanismo de ação (MOA) da cetamina como anestésico tenha sido extensivamente estudado, o MOA do efeito antidepressivo da escetamina é pouco compreendido. Os mecanismos sugeridos incluem o aumento da plasticidade cerebral por meio da estimulação da produção do fator neurotrópico derivado do cérebro (BDNF) e da ativação do alvo mamífero da rapamicina (mTOR). ^{16 – 19 Acredita-se que a ação da cetamina nos receptores NMDA produza efeitos que ativam os receptores do ácido amino-hidroxi-metil-isoxazol-propiônico ( AMPA} ), que podem modular vias de sinalização a jusante que parecem reduzir a fosforilação da cinase do fator de alongamento 2 eucariótico e resultar no aumento da produção de BDNF.

Acredita-se que a modulação a jusante do mTOR estimule a produção adicional de BDNF, resultando em aumento da plasticidade cerebral por meio do crescimento dendrítico e melhora da transmissão sináptica. ^18 , 19 As evidências atuais sugerem que a cetamina tem um efeito de estimulação mais direto sobre o BDNF e o mTOR do que os atuais ADs orais. ²⁰ Isso pode explicar o rápido início do efeito da cetamina, bem como o mecanismo pelo qual ela continua a exibir efeitos mesmo após a eliminação completa do fármaco ^.

Absorção e Distribuição ^22 , 44

A biodisponibilidade média é de aproximadamente 48% após a administração por spray nasal. O tempo esperado para atingir o pico de concentração plasmática é de 20 a 40 minutos após a última pulverização. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio por via intravenosa é de 709 L. A ligação às proteínas é de aproximadamente 43% a 45%. O enantiômero S-cetamina tem uma afinidade aproximadamente quatro vezes maior pelo receptor NMDA in vitro em comparação com a R-cetamina.

Metabolismo e Eliminação ^{23 – 25 , 44}

A escetamina intranasal evita o metabolismo de primeira passagem. A escetamina é metabolizada principalmente em norescetamina pelas enzimas CYP450 do CYP2B6 e CYP3A4, com menor contribuição do CYP2C9 e CYP2C19. A meia-vida da escetamina é bifásica, com um rápido declínio inicial da concentração em duas a quatro horas e uma meia-vida terminal de sete a 12 horas. A norescetamina é posteriormente metabolizada por vias dependentes do CYP, com hidroxilação em hidroxinorescetamina. Os metabólitos subsequentes sofrerão então glicuronidação.

Embora a escetamina seja um substrato das vias enzimáticas do CYP mencionadas acima, ela não parece ser um inibidor ou indutor dessas vias. A norescetamina demonstrou inibição fraca do CYP3A4. Pacientes com insuficiência hepática moderada podem necessitar de monitoramento mais rigoroso para reações adversas a medicamentos por um período mais longo, devido aos níveis plasmáticos e à meia-vida elevados da escetamina nessa população. Não há experiência clínica em pacientes em diálise renal ou com insuficiência hepática grave.

NCT02094378 ²⁷

Este estudo de fase 1, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado de 2 períodos, avaliou os efeitos cognitivos associados à administração de IN-escetamina em 24 adultos saudáveis (com idades entre 19 e 49 anos) usando uma avaliação de bateria computadorizada previamente validada (Cogstate ^® ). Os indivíduos foram randomizados 1:1 para 84 mg de IN-escetamina ou IN-placebo. Após um período de washout de sete dias, os indivíduos foram cruzados para o grupo oposto e a avaliação da bateria cognitiva foi repetida. Aos 40 minutos após a dose, houve uma diferença significativa na cognição entre os grupos IN-placebo e IN-escetamina em comparação com a linha de base. Duas horas após a dose, nenhuma diferença significativa na cognição foi encontrada entre os grupos, demonstrando que a diminuição da cognição com IN-escetamina foi limitada a duas horas após a dose. Os eventos adversos mais comumente relatados incluíram tontura (67%), náusea (37,5%), distúrbio de atenção (29,2%) e fadiga (29,2%).

SINAPSE ( NCT01998958 ) ¹⁰

Este estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, multicêntrico e controlado por placebo, avaliou a eficácia e a resposta à dose da escetamina IN e o tratamento padrão em comparação com placebo IN e tratamento padrão para a redução dos sintomas de TDM em pacientes com TRD (n = 67). O ensaio consistiu em quatro partes: triagem, tratamento duplo-cego (dois períodos de 1 semana), tratamento aberto opcional e acompanhamento pós-tratamento. Para a semana 1 da fase de tratamento, os pacientes foram randomizados 3:1:1:1 em quatro braços do estudo: placebo (n = 33) e escetamina 28 mg (n = 11), 56 mg (n = 11) ou 84 mg (n = 12) administrados duas vezes por semana. Durante a semana 2 do tratamento, os indivíduos foram re-randomizados 1:1:1:1. Durante a fase duplo-cega, os sintomas depressivos dos indivíduos diminuíram na hora 2, hora 24, dia 8 e dia 15 em relação ao valor basal, quando comparados ao placebo. A mudança (diferença da média dos mínimos quadrados [erro padrão (EP)] vs. placebo) na pontuação total da MADRS para ambos os períodos combinados em todos os três grupos de escetamina foi superior à mudança no grupo placebo (escetamina 28 mg: −4,2 [2,09], P = 0,02; escetamina 56 mg: −6,3 [2,07], P = 0,001; escetamina 84 mg: −9,0 [2,13], P < 0,001). Uma correlação entre doses mais altas de escetamina IN e uma diminuição nos sintomas depressivos foi demonstrada ( P < 0,001). Durante a fase aberta, a administração de escetamina IN ou placebo ocorreu duas vezes por semana nas primeiras duas semanas, semanalmente nas três semanas seguintes e, então, uma vez a cada duas semanas. As taxas de resposta foram avaliadas no dia 74 e mostraram que 65% dos participantes atingiram uma diminuição de 50% ou mais na pontuação da MADRS. As taxas de remissão também foram avaliadas, mostrando que 32% dos participantes atingiram uma pontuação total da MADRS de 10 ou menos no dia 74, o que sugere depressão de nenhuma a leve. Durante a fase de acompanhamento, as taxas de resposta indicaram que 56% dos participantes ainda apresentavam uma redução de 50% ou mais na pontuação total da MADRS.

Eventos adversos também foram avaliados como desfecho secundário. Os sintomas dissociativos atingiram o pico em aproximadamente 30 a 40 minutos após a dose e geralmente se resolveram em até duas horas após a dose. Um aumento na pressão arterial (PA) registrado em 10 a 40 minutos após a dose geralmente se resolveu em até duas horas após a dose (nenhum aumento foi observado para a frequência cardíaca). Outros sintomas comuns relatados durante as fases duplo-cego e aberto incluíram tontura, cefaleia, disgeusia, sedação e náusea. Apenas tontura e náusea foram dose-dependentes. Durante o curso do estudo, quatro indivíduos interromperam a participação devido a eventos adversos (um evento de cada: síncope, cefaleia, síndrome dissociativa e gravidez ectópica).

NCT02133001 ⁸

Este estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, multicêntrico e controlado por placebo, avaliou o efeito da escetamina-IN sobre os sintomas depressivos e a ideação suicida em pacientes com TDM com risco iminente de suicídio (n = 68). Os indivíduos foram randomizados 1:1 para o tratamento padrão e receberam escetamina-IN 84 mg ou placebo-IN, administrados duas vezes por semana até o 25º dia, uma vez por semana até o 52º dia e uma vez a cada duas semanas até o 81º dia. Foram avaliadas as alterações na pontuação MADRS desde o início até quatro horas, 24 horas e 25º dia após a dose, sendo a resposta quatro horas após a dose a principal medida de desfecho. Uma fase de acompanhamento também foi concluída no 81º dia.

A pontuação MADRS quatro horas após a dose melhorou significativamente em pacientes que receberam escetamina IN em comparação com pacientes que receberam placebo (diferença de média dos mínimos quadrados [EP] vs. placebo; -5,3 [2,10]). Além disso, melhorias nos itens de pensamento suicida da MADRS foram observadas quatro horas após a dose. A melhora dos sintomas depressivos foi continuamente maior em pacientes que receberam escetamina IN do que em pacientes que receberam placebo IN ao longo do período de quatro semanas. Diferenças significativas foram observadas 24 horas após a dose, nos dias 3 e 11.

TRANSFORM-2 ( NCT02418585 ) ²⁸ e TRANSFORM-3 ( NCT02422186 ) ²⁹

TRANSFORM-2 e TRANSFORM-3, estudos de fase 3 randomizados, duplo-cegos, multicêntricos e controlados ativamente, avaliaram a escetamina IN quanto à eficácia e segurança em pacientes com DRT. O TRANSFORM-3 avaliou participantes idosos (≥ 65 anos de idade) e o TRANSFORM-2 avaliou adultos. Era necessário que os participantes tivessem uma não resposta prévia documentada a pelo menos um AD oral. Os indivíduos foram transferidos de um AD oral anterior ao qual não haviam respondido para um novo AD oral, mais 28 mg, 56 mg ou 84 mg de escetamina IN de dosagem flexível ou placebo IN (randomização 1:1). Tanto a escetamina IN quanto o placebo IN foram administrados duas vezes por semana. Os sintomas depressivos usando MADRS foram coletados no dia 2 (apenas no TRANSFORM-2), dia 8, dia 15, dia 22 e dia 28. A mudança na pontuação total da MADRS da linha de base até o dia 28 serviu como desfecho primário. Os resultados do TRANSFORM-2 indicaram uma redução significativa nos sintomas depressivos, mostrando uma diferença média dos mínimos quadrados (LSMD) do placebo de -4,0 ( P = 0,010). Os resultados do TRANSFORM-3, no entanto, não mostraram nenhuma diferença significativa da linha de base para IN escetamina mais AD oral em comparação com placebo mais AD oral, com reduções nas pontuações MADRS de -10 e -6,3, respectivamente ( P 0,029 > P 0,025; P = 0,02 foi considerado estatisticamente significativo). No entanto, a população de pacientes dos EUA demonstrou uma melhora significativa nas pontuações totais da MADRS no grupo IN-escetamina. A pontuação MADRS do grupo IN-escetamina diminuiu em -6,3 em comparação com a diminuição na pontuação do grupo placebo de -4,7 ( P = 0,016). Os participantes que foram considerados respondedores puderam então ser incluídos no estudo SUSTAIN-1 ou SUSTAIN-2.

Eventos adversos foram coletados durante o estudo para avaliar a segurança. Os principais foram de natureza leve a moderada e incluíram náusea, vertigem, disgeusia, dissociação, tontura e dor de cabeça. Em 1,5 horas após a dose, 93% dos indivíduos estavam prontos para alta. É notável que nenhum sintoma de psicose foi observado durante este estudo. As taxas de resposta do dia 28 (fim da fase de indução) mostraram que os pacientes que receberam escetamina IN mais AD oral tiveram taxas de remissão cinco vezes maiores do que os pacientes que receberam placebo mais AD oral (16,7% vs. 2,9%, respectivamente). Além disso, os pacientes que receberam escetamina IN tiveram 5,3 vezes mais probabilidade do que os pacientes que receberam placebo de apresentar melhores pontuações na escala Clinical Global Impression-Severity (CGI-S). Diferenças significativas nas pontuações do Patient Health Questionnaire (PHQ-9) também foram observadas entre os grupos, favorecendo a escetamina IN com um LSMD de -4,4 ( P = 0,006).

SUSTAIN-1 ( NCT02493868 ) ³⁰ e SUSTAIN-2 ( NCT02497287 ) ³¹

Os ensaios clínicos de fase 3, multicêntricos, duplo-cegos e randomizados de retirada SUSTAIN-1 e SUSTAIN-2 compararam escetamina IN mais AD oral com placebo IN mais AD oral para eficácia a longo prazo em TRD. O SUSTAIN-2 também estudou a segurança e a tolerabilidade. Os participantes tiveram que ser documentados como não responsivos a pelo menos dois ensaios anteriores de tratamento tradicional para AD. No SUSTAIN-1, 705 pacientes transferidos de estudos anteriores foram incluídos. O desfecho primário de remissão estável após 16 semanas de escetamina IN mais AD oral mostrou um atraso significativo na recaída em comparação com o placebo, com o risco de recaída diminuindo em favor da escetamina IN em 51%. Os eventos adversos incluíram disgeusia, vertigem, dissociação, sonolência, tontura, cefaleia, náusea, visão turva e hipoestesia oral. Os sintomas desapareceram em torno de 1,5 horas após a dose. No SUSTAIN-2, os indivíduos receberam 28 mg, 56 mg ou 84 mg de escetamina IN. O resultado primário foi determinar eventos adversos emergentes do tratamento, a maioria dos quais foram leves a moderados e incluíram tontura, dissociação, náusea, dor de cabeça, sonolência, disgeusia, hipoestesia, vertigem, vômito e infecções virais do trato respiratório superior.

Visão geral

Estudos parecem apoiar o uso de escetamina IN em contextos de DRT e MDSI. Nos estudos de longo prazo, a maioria dos pacientes respondeu a doses de tratamento de 84 mg e aproximadamente um terço dos pacientes respondeu a 56 mg, com doses administradas semanalmente ou a cada duas semanas. Os resultados sugerem que a escetamina IN diminui o risco de suicídio e os sintomas de depressão, conforme refletido pela diminuição nas pontuações MADRS. ^27 – 32 Além disso, efeitos adversos como aumento da pressão arterial e dissociação foram transitórios. Também foi demonstrado que a cognição retornou ao valor basal duas horas após a dose. ²⁵ No entanto, a eficácia a longo prazo além de um ano ainda não foi estabelecida.

Efeitos adversos

A escetamina possui advertências em caixa quanto ao risco de sedação e dissociação; potencial para abuso e uso indevido; e aumento do risco de pensamentos e comportamentos suicidas em populações pediátricas e jovens adultas. O medicamento estará disponível apenas por meio de um programa REMS restrito.

A dose de cetamina e escetamina necessária para uma resposta antidepressiva é menor do que a dose anestésica necessária, e os efeitos colaterais relatados são tipicamente leves e transitórios. ^{8 , 28 , 44} A dissociação, medida usando a Escala de Estados Dissociativos Administrada pelo Clínico (CADSS), demonstrou começar logo após o início da dosagem, atingindo o pico aproximadamente 40 minutos após a dose e resolvendo-se aproximadamente duas horas após a dose. ^8 , 28 No entanto, o efeito parece diminuir com a dosagem repetida. ³¹ Em um estudo controlado por placebo, a dissociação ocorreu em 31,4% dos pacientes no braço da escetamina, em comparação com 12,9% dos pacientes no braço do placebo. ⁸ Outros efeitos colaterais relatados incluem gosto desagradável, alucinações, euforia, náusea, vômito, tontura, dor de cabeça e parestesia. ²⁹ Aumentos transitórios na PA e na frequência cardíaca também foram relatados e constituirão um cuidado ou contraindicação em algumas populações especiais em risco de condições cardiovasculares e cerebrovasculares que são sensíveis a aumentos na PA. ^10 , 32 Tonturas e náuseas tendem a ser relacionadas à dose, enquanto a maioria dos outros efeitos adversos não parece estar relacionada à dosagem. ¹⁰ Perfis de efeitos colaterais semelhantes foram encontrados ao longo dos estudos concluídos sobre os efeitos adversos da escetamina IN. ^{8 , 10 , 28 – 33 , 44}

Contraindicações

A escetamina é contraindicada em pacientes com hipersensibilidade conhecida à escetamina, à cetamina ou a qualquer componente ou excipiente da formulação, e em pacientes para os quais um aumento da PA seria perigoso. ^{34 , 35 , 44} Contraindicações específicas para escetamina IN são doença vascular aneurismática ou malformação arteriovenosa e hemorragia intracerebral. A Tabela 2 descreve o uso de escetamina em populações especiais.

Interações medicamentosas com escetamina

A escetamina é metabolizada pelo sistema citocromo P450 (CYP), sugerindo uma predisposição a potenciais interações medicamentosas desse sistema; no entanto, nenhuma interação significativa foi relatada até o momento. ^{35 , 36 , 44} O uso concomitante de escetamina com depressores do sistema nervoso central pode aumentar o risco de sedação. Como o uso concomitante de escetamina com psicoestimulantes pode resultar em aumento da PA, pacientes que recebem anfetaminas, metilfenidato, vários medicamentos para perda de peso, modafanil e armodafinil devem ter sua PA monitorada de perto. ⁴⁴ Além disso, o uso concomitante de escetamina com inibidores da monoamina oxidase também pode aumentar a PA, justificando o monitoramento rigoroso da PA em pacientes que recebem essa combinação.

Existem interações conhecidas envolvendo rifampicina/rifampicina e ticlopidina. A combinação rifampicina/rifampicina reduz a concentração plasmática de escetamina na área sob a curva (AUC) e a concentração sérica máxima (Cmax) em 10% a 25%. ^37 , 44 A ticlopidina aumenta a AUC plasmática da escetamina por meio da inibição da enzima hepática CYP2B6. ^{38 , 39 , 44}