Introdução
A cetamina é um anestésico comumente usado em todo o mundo, em parte devido ao seu impacto benéfico nas funções vitais. A cetamina também é muito barata em comparação com outras opções anestésicas, permitindo maior acessibilidade em salas de emergência e cirurgias, mesmo nos países mais pobres.
Avanços recentes no uso da cetamina como medicamento “off-label” para o controle da dor e transtornos de humor estão mudando a forma como a comunidade médica pensa sobre a interação desse anestésico com o cérebro. A cetamina induz um estado de transe, proporcionando alívio da dor, sedação e, em alguns casos, amnésia temporária (durante o tratamento) em altas doses. Em baixas doses, os pacientes relatam sentir-se desconectados do corpo e frequentemente saem do tratamento com um humor elevado. Em casos de suicídio agudo, a cetamina (o enantiômero S(+) da cetamina) também tem sido administrada com sucesso para intervir rapidamente e reduzir os sintomas. A variedade de usos e mecanismos de ação da cetamina levou a uma compreensão científica mais profunda da neurobioquímica do cérebro humano.
A cetamina tem uma história e reputação complexas, desde um anestésico de guerra até uma droga ilícita famosa em festas e, como resultado, houve muitas conjecturas na comunidade científica, nas notícias e nas mídias sociais ao longo dos anos.
O que é cetamina?
A cetamina ( C13H16ClNO ) é um derivado químico de uma classe de compostos chamados arilciclohexilaminas, que têm sido estudados e desenvolvidos por empresas farmacêuticas desde o início do século XX por seus efeitos sedativos. A cetamina foi descoberta em 1956 e sintetizada pela primeira vez em 1962 por Calvin L. Stevens. Após testes pré-clínicos em animais e humanos, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou a cetamina em 1970 como um anestésico para uso em seres humanos. Os médicos das forças armadas rapidamente a adotaram e continuam a empregar a cetamina em situações de combate hoje. Curiosamente, soldados feridos que receberam cetamina em vez de medicamentos opioides relataram menos problemas com dependência e TEPT após a recuperação. A descoberta dos efeitos antidepressivos da cetamina em 2000 foi considerada um avanço importante no tratamento da depressão e continua a ser uma fonte de estudo clínico para vários transtornos de humor e dor. Em 2019, a FDA e a Comissão Europeia aprovaram um spray nasal de escetamina, sob a marca Spravato, para tratar a depressão.
Atualmente, a cetamina é classificada como medicamento de Classe III nos Estados Unidos. A Drug Enforcement Administration (DEA) classifica substâncias com baixo a moderado potencial de dependência psicológica e física na Classe III. Essas drogas ainda podem levar ao abuso ou dependência quando usadas indevidamente, mas são menos perigosas e/ou viciantes do que as drogas das Classes I e II. Medicamentos da Classe III estão disponíveis apenas com receita médica. A Organização Mundial da Saúde (OMS) listou a cetamina em sua Lista de Medicamentos Essenciais (LME). A LME descreve medicamentos considerados eficazes e seguros, atendendo às necessidades mais importantes de um sistema de saúde.
A cetamina também é classificada como um anestésico dissociativo. Dissociativo significa uma sensação de desconexão da realidade cotidiana e do eu habitual. Em outras palavras, a cetamina permite que os usuários experimentem uma nova perspectiva de sua realidade habitual. Em dosagens mais altas, a cetamina pode reduzir a percepção da dor e induzir sedação. A cetamina pode proporcionar anestesia geral nas doses mais altas.
Como funciona a cetamina
A cetamina tem sido usada como medicamento para tratar diversos transtornos de dor e humor. Embora os mecanismos não sejam totalmente compreendidos, a cetamina parece impedir que os neurônios do cérebro e da medula espinhal se tornem sensíveis a estímulos dolorosos. Como resultado, o medicamento tem sido usado tanto como anestésico quanto como analgésico (um medicamento com propriedades analgésicas).
A cetamina interage com diversas vias proteicas no cérebro, importantes para a memória, a plasticidade e a aprendizagem. A molécula inicia uma resposta quando combinada com certos receptores e interage com os sistemas opioide, AMPA, GABA, colinérgico e dopaminérgico. Como antagonista, a cetamina se liga e afeta os canais HCN1, de potássio, de cálcio e de sódio nos neurônios, o que resulta na mitigação das respostas à dor e limita o desenvolvimento de dor crônica.
Um dos mecanismos de ação mais importantes da cetamina é como antagonista do receptor N-metil D-aspartato (NMDA). As propriedades analgésicas da cetamina não são resultado de ação direta no receptor NMDA, mas sim de uma série de cascatas moleculares a jusante. Os diversos mecanismos de ação também podem desempenhar um papel na “redefinição” dos receptores de dor que se tornaram hipersensíveis em condições de dor neuropática, como a Síndrome da Dor Regional Crônica (SDRC ). Como a dor crônica e a depressão frequentemente coexistem, a cetamina pode melhorar problemas relacionados ao humor devido às suas potentes propriedades antidepressivas, que, por sua vez, também podem alterar a percepção da dor de forma positiva.
Os antidepressivos tradicionais atuam bloqueando a reabsorção de substâncias químicas cerebrais como serotonina, norepinefrina e dopamina para melhorar a comunicação entre as células cerebrais. Em contraste, a cetamina aumenta o glutamato, um neurotransmissor excitatório, ao bloquear os receptores NMDA. O antagonismo dos receptores NMDA leva a uma cascata que, por fim, resulta no aumento da produção de proteínas cerebrais como o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) e a rapamicina (mTor). Essas proteínas constroem novas conexões, ou sinapses, mais fortes e saudáveis, entre as células cerebrais, revertendo os danos que o estresse crônico e a depressão causam às sinapses.
Embora trabalhos mais recentes tenham demonstrado a possibilidade de uma resposta antidepressiva a baixas doses de cetamina, que produzem efeitos psicodélicos mínimos, esse efeito tende a ser mais sustentado com o uso repetido — em outras palavras, um efeito cumulativo. Experiências psicodélicas, “dissociativas” ou “dissolventes do ego” podem muito bem ser instrumentais para proporcionar um efeito mais robusto, levando a uma mudança positiva na perspectiva e no caráter, que pode ser chamada de resposta “transformadora”.
O futuro da cetamina e dos transtornos de humor
Em 2019, a FDA e a Comissão Europeia aprovaram o uso de um medicamento nasal à base de escetamina, sob a marca Spravato, para tratar a depressão. No entanto, até 2021, a cetamina não havia sido aprovada pela FDA para tratar depressão ou outros transtornos mentais e, portanto, o medicamento está sendo usado como um medicamento “off-label” para tratar tais condições. Off-label é um termo usado para descrever um medicamento que está sendo usado além do que foi oficialmente aprovado pela FDA para tratar condições clinicamente apropriadas para pacientes. Pequenos passos, como a aprovação do Spravato, apontam para uma crescente aceitação da cetamina como uma ferramenta promissora além de um anestésico na comunidade médica.
Há um crescente corpo de pesquisas acadêmicas e clínicas sobre os mecanismos de ação (ou seja, como exatamente a cetamina interage com o cérebro e o corpo), o perfil de segurança (os potenciais riscos e efeitos colaterais) para o uso prolongado e repetido e a eficácia da cetamina no tratamento de uma variedade de transtornos de dor e humor. Mais informações sobre a pesquisa com cetamina podem ser encontradas na Literatura Científica do ASKP3 , bem como nas páginas de Pesquisa-Chave do Portal do Paciente .
O efeito promissor da cetamina no tratamento da depressão, especificamente, sem dúvida remodelará o tratamento clínico dos transtornos de humor e poderá até mesmo fornecer uma nova estrutura para o desenvolvimento de novas classes de antidepressivos. A missão da ASKP3 é promover a conscientização e a educação sobre o uso terapêutico seguro, eficaz e ético da cetamina. A esperança é que, ao reunir a comunidade médica, a organização possa criar um fórum no qual novas pesquisas possam ser disseminadas e práticas clínicas possam ser padronizadas.
Referências:
Wei, Y, Chang, L, Hashimoto, K (2020) Uma revisão histórica dos efeitos antidepressivos da cetamina e seus enantiômeros. Farmacologia, Bioquímica e Comportamento . 190(10):172870 . DOI: 10.1016/j.pbb.2020.172870