Tratamento combinado com brexpiprazol e sertralina no transtorno de estresse pós-traumático

O tratamento combinado de brexpiprazol e sertralina (brexpiprazol + sertralina) é um tratamento eficaz, seguro e bem tolerado para o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT)?

Para entender como a Cetamina age, é preciso antes entender como a depressão afeta o cérebro.

Existem muitos fatores envolvidos no surgimento da depressão, entre eles alterações inflamatórias e químicas. Nos pacientes deprimidos, neurotransmissores como a serotonina e a noradrenalina (responsáveis por funções importantes como na regulação da dor, do sono e do humor) não são produzidos em quantidades suficientes para o bom equilíbrio químico cerebral, e agentes inflamatórios atuam prejudicando o bom funcionamento cerebral. Assim, toda a rede de sinapses neuronais, ou seja, a comunicação entre os neurônios, fica gravemente danificada.

A Cetamina age na regulação de glutamato, um aminoácido presente no cérebro, e estimulando a formação de novas conexões entre os neurônios, restaurando circuitos cerebrais que estão muito prejudicados em casos de depressão grave. Assim, ela tem um importante papel no reparo e reconstrução de circuitos cerebrais, aumentando o número de sinapses e, consequentemente, a capacidade de comunicação entre os neurônios.

Ou seja, diferentemente dos antidepressivos convencionais , que somente aumentam a disponibilidade de substâncias para a comunicação neuronal, a Cetamina acaba agindo como um auxiliar na “reconstrução da ponte entre esses neurônios”, promovendo o restabelecimento de uma comunicação cerebral fluida.

Pontos-chave

Pergunta O tratamento combinado de brexpiprazol e sertralina (brexpiprazol + sertralina) é um tratamento eficaz, seguro e bem tolerado para o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT)?

Resultados Neste ensaio clínico de fase 3, de desenho paralelo, duplo-cego e randomizado, incluindo 416 participantes, brexpiprazol + sertralina demonstrou uma redução estatisticamente significativa nos sintomas de TEPT (pontuação total da Escala de TEPT administrada pelo clínico para DSM-5 ) em comparação com sertralina + placebo, da randomização (semana 1) até a semana 10. A proporção de participantes tratados que interromperam o tratamento devido a eventos adversos foi de 3,9% para brexpiprazol + sertralina e 10,2% para sertralina + placebo.

O tratamento com Brexpiprazol + sertralina melhorou os sintomas de TEPT e foi tolerado pela maioria dos participantes.

Resumo

Tratamento combinado com brexpiprazol e sertralina no transtorno de estresse pós-traumático

Resumo visual.

Importância Novas opções de farmacoterapia são necessárias para o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT).

Objetivo Investigar a eficácia, segurança e tolerabilidade do tratamento combinado de brexpiprazol e sertralina (brexpiprazol + sertralina) em comparação com sertralina + placebo para TEPT.

Desenho, Cenário e Participantes: Este foi um ensaio clínico duplo-cego, randomizado, de desenho paralelo, conduzido de outubro de 2019 a agosto de 2023. O estudo teve um período de adaptação de 1 semana com placebo, seguido por um período de 11 semanas, duplo-cego, randomizado, com controle ativo e braços paralelos (com acompanhamento de 21 dias), e foi realizado em 86 centros de ensaios clínicos nos EUA. Pacientes ambulatoriais adultos com TEPT foram incluídos (amostra de voluntários).

Intervenções Brexpiprazol oral 2 a 3 mg por dia (dose flexível) + sertralina 150 mg por dia ou sertralina 150 mg por dia + placebo (proporção 1:1) por 11 semanas.

Principais Resultados e Medidas: O desfecho primário foi a mudança na pontuação total da Escala de TEPT Administrada pelo Clínico para DSM-5 (CAPS-5) (que mede a gravidade de 20 sintomas de TEPT) da randomização (semana 1) para a semana 10 para brexpiprazol + sertralina versus sertralina + placebo. As avaliações de segurança incluíram eventos adversos.

Resultados: Um total de 1.327 indivíduos foram avaliados quanto à elegibilidade. Após 878 falhas na triagem, 416 participantes (idade média [DP] de 37,4 [11,9] anos; 310 mulheres [74,5%]) foram randomizados. As taxas de conclusão foram de 137 de 214 participantes (64,0%) para brexpiprazol + sertralina e 113 de 202 participantes (55,9%) para sertralina + placebo. Na semana 10, brexpiprazol + sertralina demonstrou melhora estatisticamente significativamente maior na pontuação total do CAPS-5 (média [DP] na randomização, 38,4 [7,2]; alteração da média do LS [EP], -19,2 [1,2]; n = 148) do que sertralina + placebo (randomização, 38,7 [7,8]; alteração, -13,6 [1,2]; n = 134), com diferença média do LS, -5,59 (IC de 95%, -8,79 a -2,38; P < 0,001). Todos os principais desfechos secundários e outros desfechos de eficácia também foram atingidos. Eventos adversos emergentes do tratamento com incidência de 5% ou mais para brexpiprazol + sertralina (e incidências correspondentes para sertralina + placebo) foram náuseas (25 de 205 [12,2%] e 23 de 196 [11,7%]), fadiga (14 de 205 [6,8%] e 8 de 196 [4,1%]), ganho de peso (12 de 205 [5,9%] e 3 de 196 [1,5%]) e sonolência (11 de 205 [5,4%] e 5 de 196 [2,6%]). As taxas de descontinuação devido a eventos adversos foram de 8 de 205 participantes (3,9%) para brexpiprazol + sertralina e 20 de 196 participantes (10,2%) para sertralina + placebo.

Conclusões e Relevância: Os resultados deste ensaio clínico randomizado mostram que o tratamento combinado com brexpiprazol + sertralina melhorou estatisticamente significativamente os sintomas de TEPT em comparação com sertralina + placebo, indicando seu potencial como um novo tratamento eficaz para TEPT. O brexpiprazol + sertralina foi tolerado pela maioria dos participantes, com um perfil de segurança consistente com o do brexpiprazol em indicações aprovadas.

Registro de ensaio ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04124614

Introdução

O transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) é caracterizado por quatro grupos de sintomas: revivências intrusivas do trauma, evitação de associações internas e externas com o trauma, alterações negativas nas cognições e no humor, e aumento da excitação e reatividade. ¹^, 2 O TEPT tem alta prevalência nos EUA e no mundo (as estimativas variam entre os estudos). ³^– 5 Traumas com maior risco de TEPT são aqueles que envolvem violência interpessoal, seja física ou sexual. ⁶ O TEPT impõe uma alta carga aos pacientes em termos de incapacidade social e ocupacional, problemas de qualidade de vida e suicídio. ²^, 7^, 8

Os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS), sertralina e paroxetina, são as únicas farmacoterapias aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para TEPT. ⁷ No entanto, em uma grande meta-análise, 42% dos pacientes com TEPT não responderam ao tratamento com ISRS. ⁹ Além disso, ensaios clínicos individuais não demonstram eficácia consistente em grupos de sintomas de TEPT, particularmente intrusão e excitação. ⁹ A polifarmácia com medicamentos off-label é, portanto, comum para tratar uma gama mais ampla de sintomas. ¹⁰ Em conjunto, essas evidências indicam uma necessidade não atendida de novas opções de tratamento para TEPT. ¹¹

O brexpiprazol é um antipsicótico atípico com ampla atividade farmacológica nos sistemas neurotransmissores noradrenérgicos, serotoninérgicos e dopaminérgicos implicados em transtornos psiquiátricos, incluindo TEPT. ¹²^– 15 Em ensaios clínicos randomizados de fase 3, o brexpiprazol demonstrou eficácia, segurança e tolerabilidade para o tratamento da esquizofrenia, ¹⁶^, 17 o tratamento da agitação na demência de Alzheimer, ¹⁸^, 19 e o tratamento adjuvante do transtorno depressivo maior. ²⁰^– 23 Dado seu mecanismo multimodal de ação e eficácia em outros transtornos psiquiátricos, o brexpiprazol foi investigado em um ensaio clínico randomizado de fase 2 em TEPT. ²⁴ A combinação de brexpiprazol e sertralina (brexpiprazol + sertralina) demonstrou eficácia, sem preocupações de segurança identificadas. ²⁴ Portanto, o objetivo do presente estudo de fase 3 foi investigar mais a fundo a eficácia, segurança e tolerabilidade do brexpiprazol + sertralina em adultos com TEPT.

Métodos

Este foi um ensaio clínico randomizado, de fase 3, multicêntrico, de 12 semanas, duplo-cego, controlado ativamente, de braços paralelos, de brexpiprazol + sertralina em pacientes com TEPT. O protocolo do ensaio e o plano de análise estatística estão disponíveis no Suplemento 1. O ensaio foi conduzido de acordo com a Diretriz Consolidada de Boas Práticas Clínicas do Conselho Internacional para Harmonização e os requisitos regulatórios locais. O ensaio foi revisado e aprovado pelo conselho de revisão institucional responsável para cada centro investigacional. Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito ou eletrônico antes do início dos procedimentos do ensaio e foram reembolsados pelo tempo e pela viagem. Este estudo seguiu as diretrizes de relato dos Padrões Consolidados de Relato de Ensaios ( CONSORT ).

Participantes e desenho do estudo

Os participantes (uma amostra de voluntários) foram selecionados por pesquisadores em 78 dos 86 locais de estudo selecionados nos EUA (eTabela 1 no Suplemento 2 ). Os principais critérios de inclusão foram os seguintes: estado ambulatorial, idade de 18 a 65 anos, diagnóstico de TEPT conforme definido pelos critérios do DSM-5 ²⁵ e confirmado pela Mini-International Neuropsychiatric Interview versão 7 ²⁶ com sintomas por 6 ou mais meses antes da triagem e uma pontuação total de 33 ou mais na Escala de TEPT administrada pelo clínico para DSM-5 (CAPS-5) ²⁷ na triagem e no início do estudo (dia 0). A inscrição de pacientes com um trauma índice relacionado a combate foi limitada a 20%. Os principais critérios de exclusão foram os seguintes: receber pagamentos por invalidez ou estar envolvido em litígio de indenização relacionado a TEPT ou outro transtorno psiquiátrico; um evento traumático índice antes dos 16 anos ou mais de 9 anos antes da triagem; um evento traumático dentro de 3 meses da triagem; atualmente passando por trauma, contato contínuo com seu agressor/abusador ou questões legais em andamento relacionadas à agressão/abuso; considerado resistente/refratário ao tratamento psicotrópico pelo histórico na opinião do investigador; atualmente recebendo sertralina com dose e duração adequadas; qualquer exposição anterior ao brexpiprazol; uma mudança no tratamento de TEPT dentro de 28 dias da triagem; um episódio depressivo maior atual do DSM-5 ; um transtorno de ansiedade atual ou recente (dentro de 6 meses da triagem) que tenha sido o foco principal do tratamento psiquiátrico; em risco significativo de cometer suicídio; ou qualquer outra condição psiquiátrica ou médica conforme listado no protocolo.

Os participantes elegíveis entraram em um período de introdução, duplo-cego e placebo, de 1 semana (período A), seguido por um período de tratamento ativo, duplo-cego, de 11 semanas (período B), no qual os participantes foram randomizados 1:1 para brexpiprazol + sertralina ou sertralina + placebo. Para reduzir o potencial viés nos resultados de eficácia, aspectos do desenho do estudo (eFigura 1 no Suplemento 2 ) foram cegos para os participantes e a equipe do local do estudo. Especificamente, a existência do período de introdução, placebo, o momento e a natureza da randomização (ou seja, braços de tratamento paralelos e razão de randomização) e o momento do desfecho primário de eficácia (semana 10) não foram revelados, de modo que o estudo pareceu compreender um único período de tratamento duplo-cego de 12 semanas. As visitas ocorreram semanalmente, do início do estudo até a semana 4, e depois a cada 2 semanas.

O brexpiprazol foi administrado em doses flexíveis de 2 a 3 mg por dia, enquanto a sertralina foi administrada em uma dose fixa diária de 150 mg para evitar fatores de confusão (a titulação foi realizada ao longo de 2 a 3 semanas) (eFigura 1 no Suplemento 2 ). Os medicamentos do estudo foram tomados oralmente, juntos, no mesmo horário todos os dias (uma vez ao dia), independentemente das refeições. Os comprimidos de brexpiprazol (ou placebo correspondente) e as cápsulas de sertralina (ou placebo correspondente para a primeira semana) foram fornecidos pelo patrocinador ou agente designado na forma de cartões blister numerados. Os tratamentos foram atribuídos aos participantes por meio de um código de randomização gerado por computador de bloco fixo (tamanho do bloco 4) fornecido pelo patrocinador e estratificado por local e status de enriquecimento (conforme definido na seção Análise Estatística). As atribuições de tratamento foram cegas para participantes, pesquisadores e pessoal do patrocinador, incluindo aqueles envolvidos na análise de dados. Medicamentos proibidos, incluindo agentes psicotrópicos (antipsicóticos, antidepressivos, etc.), foram eliminados durante o período de triagem. Benzodiazepínicos e soníferos não benzodiazepínicos foram proibidos, exceto em curto prazo para o tratamento de agitação/ansiedade e insônia emergentes, respectivamente. A psicoterapia foi permitida desde que estivesse em andamento por 28 dias ou mais antes da triagem e que o participante se comprometesse a continuar a terapia durante o estudo.

Avaliações

Os dados demográficos e o histórico médico dos participantes foram registrados na consulta de triagem. Sexo, raça (índio americano ou nativo do Alasca, asiático, negro ou afro-americano, nativo havaiano ou de outras ilhas do Pacífico, branco, outros não especificados) e etnia (hispânico ou latino, não hispânico ou latino, desconhecido, outros não especificados) foram autorrelatados usando as classificações do US Census Bureau. A Lista de Verificação de Eventos de Vida para o DSM-5 ²⁸ foi utilizada para identificar eventos traumáticos índices. A Entrevista de Resistência ao Tratamento de Emory para TEPT ²⁹ foi utilizada para coletar informações sobre tratamentos anteriores para TEPT.

O CAPS-5, ²⁷ uma entrevista estruturada extensivamente validada, ³⁰^, 31 foi usado para avaliar o status diagnóstico de TEPT e a gravidade dos sintomas. O CAPS-5 inclui 20 itens de sintomas de TEPT do DSM-5 , cada um pontuado de 0 (ausente) a 4 (extremo/incapacitante); a pontuação total é calculada somando os 20 itens, e as pontuações do grupo de sintomas são calculadas somando itens específicos: intrusão (itens 1-5), evitação (itens 6-7), cognições e humor negativos (itens 8-14) e excitação e reatividade (itens 15-20). ²⁷ A versão do mês anterior do CAPS-5 foi concluída na triagem, e a versão da semana anterior foi concluída na linha de base (dia 0) e nas semanas 1, 3, 4, 6, 10 e 12, por avaliadores treinados. A gravidade dos sintomas de TEPT também foi avaliada usando a escala Clinical Global Impression–Severity of illness (CGI-S) relatada pelo médico ³² e a PTSD Checklist for DSM-5 (PCL-5) relatada pelo paciente ^33. O funcionamento físico, social, emocional e ocupacional foi avaliado usando o Brief Inventory of Psychosocial Function (B-IPF) relatado pelo paciente, ³⁴ a gravidade dos sintomas de ansiedade e depressão usando a Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) relatada pelo paciente, ³⁵ e a qualidade de vida relacionada à saúde usando o Short-Form Health Survey versão 2 de 36 itens relatado pelo paciente (SF-36v2, uma medida exploratória). ³⁶

A segurança foi avaliada por meio de variáveis padrão, incluindo eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs), peso corporal, exames laboratoriais, sinais vitais, eletrocardiogramas, a Escala de Avaliação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS), ³⁷ e 3 escalas de avaliação de sintomas extrapiramidais: Escala de Simpson-Angus (SAS), ³⁸ Escala de Movimento Involuntário Anormal (AIMS), ³² e Escala de Avaliação de Acatisia de Barnes (BARS). ³⁹

Análise Estatística

A estimativa primária foi definida da seguinte forma:

População: pacientes ambulatoriais com TEPT, a amostra de eficácia, que foi enriquecida para participantes com pontuação total de CAPS-5 de 27 ou mais na visita de randomização (semana 1) e melhora inferior a 50% na pontuação total de CAPS-5 da linha de base (dia 0) até a semana 1, excluindo assim os participantes que responderam durante o período de adaptação ao placebo.
Tratamentos: brexpiprazol + sertralina ou sertralina + placebo por 11 semanas.
Desfecho primário: mudança da randomização (semana 1) para a semana 10 (ou seja, 9 semanas de tratamento ativo) na pontuação total do CAPS-5.
Medida do efeito da intervenção: diferença média entre os braços de tratamento.
Eventos intercorrentes: descontinuação prematura do tratamento.

Na estratégia hipotética de que não ocorreram desistências, ⁴⁰eventos de desistência na prática foram considerados ausentes aleatoriamente, e uma abordagem de modelo misto para medidas repetidas (MMRM) baseada em dados observados foi utilizada para contabilizar os participantes que desistiram. Detalhes do cálculo do tamanho da amostra e dos métodos MMRM são fornecidos no suplemento online (eMethods no Suplemento 2 ). Análises de subgrupos pré-especificadas do desfecho primário de eficácia foram realizadas por sexo, raça, idade e farmacoterapia prévia para TEPT. Análises de sensibilidade ausentes e não aleatórias foram realizadas.

Os principais desfechos secundários foram os seguintes: (1) mudança da randomização (semana 1) para a semana 10 na pontuação CGI-S e (2) mudança da linha de base (dia 0) para a semana 12 na pontuação B-IPF, ambos usando MMRM. O B-IPF não foi medido nas semanas 1 ou 10 para manter o cegamento. Para controlar o erro tipo I familiar no nível de 0,05 (bilateral), um procedimento de teste hierárquico gradual foi aplicado na seguinte ordem: desfecho primário de eficácia, desfecho secundário principal do CGI-S, desfecho secundário principal do B-IPF. Outros desfechos de eficácia (PCL-5 total, HADS Ansiedade, HADS Depressão, pontuações de grupos de sintomas do CAPS-5 e taxa de resposta do CAPS-5 [melhora ≥ 30% em relação à semana 1]) e desfechos exploratórios (pontuações de componentes físicos, componentes mentais e subescalas do SF-36v2 e pontuações de itens específicos do sono do CAPS-5/PCL-5) foram testados em um nível nominal de 0,05 (bilateral), sem ajuste para multiplicidade. As análises de dados foram conduzidas usando o SAS, versão 9.4 (SAS Institute).

Resultados

Participantes

O ensaio foi conduzido entre 8 de outubro de 2019 e 8 de agosto de 2023. Um total de 1327 indivíduos foram avaliados para elegibilidade. Após 878 falhas de triagem, 450 participantes (449 pacientes distintos, já que 1 paciente foi inscrito duas vezes) entraram no período A. Um total de 416 participantes (idade média [DP], 37,4 [11,9] anos; 310 mulheres [74,5%]; 106 homens [25,5%]) entraram no período B e foram randomizados para brexpiprazol + sertralina (n = 214) ou sertralina + placebo (n = 202) ( Figura 1 ). Os participantes se identificaram com as seguintes etnias: 9 índios americanos ou nativos do Alasca (2,2%), 13 asiáticos (3,1%), 88 negros ou afro-americanos (21,2%), 1 nativo havaiano ou de outras ilhas do Pacífico (0,2%), 291 brancos (70,0%) e 14 outros (3,4%). Os participantes se identificaram com as seguintes etnias: 61 hispânicos ou latinos (14,7%), 350 não hispânicos ou latinos (84,1%) e 5 desconhecidos ou outros (1,2%). As taxas de conclusão do Período B foram de 137 de 214 participantes (64,0%) para brexpiprazol + sertralina e 113 de 202 participantes (55,9%) para sertralina + placebo. Os motivos mais comuns para descontinuação após a randomização (> 5% em qualquer grupo de tratamento) foram, para os grupos brexpiprazol + sertralina e sertralina + placebo, respectivamente, retirada pelo participante (26 de 214 [12,1%] e 22 de 202 [10,9%]), perda de acompanhamento (18 de 214 [8,4%] e 25 de 202 [12,4%]) e evento adverso (7 de 214 [3,3%] e 22 de 202 [10,9%]) ( Figura 1 ).

Figura 1. Disposição dos participantes

^a Um total de 449 pacientes distintos, visto que 1 paciente foi inscrito duas vezes. Após cada inscrição, este paciente descontinuou o estudo antes da randomização (1 desistência por participante e 1 perda de acompanhamento).

^b Os motivos agregados para descontinuação foram os seguintes: (1) desistência do participante + perda de acompanhamento + evento adverso: 23,8% (51 de 214 participantes) para brexpiprazol + sertralina e 34,2% (69 de 202 participantes) para sertralina + placebo; (2) perda de acompanhamento + evento adverso: 11,7% (25 de 214 participantes) para brexpiprazol + sertralina e 23,3% (47 de 202 participantes) para sertralina + placebo.

^c Incluindo 1 participante que relatou um evento adverso de fadiga (início no dia 39; resolução no dia 44), interrompeu a medicação do estudo no dia 60 e interrompeu o estudo devido à retirada do consentimento no dia 75.

^d A amostra de eficácia foi enriquecida para participantes com pontuação total ≥ 27 na escala de transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) administrada pelo clínico para DSM-5 (CAPS-5) na visita de randomização (semana 1) e melhora < 50% na pontuação total do CAPS-5 da linha de base (dia 0) até a semana 1.

A amostra randomizada teve uma média (DP) de 4,2 (2,5) anos desde o trauma índice. Os tipos de trauma mais comuns foram agressão, trauma sexual, exposição à morte súbita e incidente de veículo. Dados demográficos basais, características clínicas e histórico de tratamento foram semelhantes entre os grupos de tratamento ( Tabela 1 ). Considerando o histórico médico, o transtorno depressivo maior foi o único transtorno psiquiátrico relatado por mais de 5% dos participantes: brexpiprazol + sertralina, 36 de 214 (16,8%); sertralina + placebo, 46 de 202 (22,8%). A maioria dos participantes (305 [73,3%]) eram ingênuos à farmacoterapia para TEPT no início do estudo ( Tabela 1 ). ISRSs para TEPT já haviam sido recebidos por 35 de 214 participantes (16,4%) randomizados para brexpiprazol + sertralina e 27 de 202 participantes (13,4%) randomizados para sertralina + placebo.

Tabela 1. Dados demográficos basais, características clínicas e histórico de tratamento

Característica	Não. (%)
Característica	Sertralina + placebo (n = 202)	Brexpiprazol + sertralina (n = 214)
Demografia (amostra aleatória)
Idade, média (DP), y	36,8 (12,1)	37,8 (11,7)
Faixa etária, y
<55	179 (88,6)	193 (90,2)
≥55	23 (11,4)	21 (9,8)
Peso, média (DP), kg	85,8 (22,2)	85,9 (21,2)
IMC, média (DP) ^a	30,1 (7,1)	30,4 (6,7) ^b
Sexo
Fêmea	152 (75,2)	158 (73,8)
Macho	50 (24,8)	56 (26,2)
Corrida
Índio americano ou nativo do Alasca	2 (1,0)	7 (3,3)
Asiático	9 (4,5)	4 (1,9)
negro ou afro-americano	38 (18,8)	50 (23,4)
Nativo havaiano ou de outra ilha do Pacífico	0	1 (0,5)
Branco	144 (71,3)	147 (68,7)
Outros não especificados	9 (4,5)	5 (2,3)
Etnia
hispânico ou latino	32 (15,8)	29 (13,6)
Não hispânico ou latino	167 (82,7)	183 (85,5)
Desconhecido/outro	3 (1,5)	2 (0,9)
Clínico (amostra aleatória)
Tempo desde o evento traumático índice, média (DP), y	4.1 (2.4)	4,2 (2,5)
Tempo desde o início dos sintomas, média (DP), anos	3,9 (2,4)	4.1 (2.5)
Índice de evento traumático
Assalto	79 (39,1)	75 (35,0)
Trauma sexual	39 (19,3)	55 (25,7)
Exposição à morte súbita	21 (10,4)	33 (15,4)
Incidente com veículo motorizado/transporte	28 (13,9)	16 (7,5)
Outro	35 (17,3)	35 (16,4)
Histórico de tratamento de TEPT (amostra aleatória)
Medicamentos prescritos para TEPT
Sim	50 (24,8)	61 (28,5)
Não	152 (75,2)	153 (71,5)
Psicoterapia para TEPT
Sim	59 (29,2)	79 (36,9)
Não	143 (70,8)	135 (63,1)
Qualquer tratamento para TEPT (medicamentos prescritos ou psicoterapia)
Sim	84 (41,6)	105 (49,1)
Não	118 (58,4)	109 (50,9)
Escalas psiquiátricas na semana 1 (amostra de eficácia)
Não.	137	149
CAPS-5 total, média (DP)	38,8 (8,0)	38,3 (7,2)
Intrusão	9,4 (3,4)	9,2 (3,3)
Evitação	4,8 (1,6)	4,5 (1,6)
Cognições negativas e humor	14,7 (4,0)	14,5 (3,8)
Excitação e reatividade	10,0 (3,0)	10.1 (2.9)
CGI-S, média (DP)	4,6 (0,6)	4,6 (0,6) ^c
B-IPF na linha de base, média (DP)	64,3 (22,9) ^dias	65,2 (21,1) ^e
PCL-5 total, média (DP)	48,0 (13,4) ^f	47,4 (12,9) ^g
HADS Ansiedade, média (DP)	14.1 (3.3) ^f	14,0 (3,9) ^g
Depressão HADS, média (DP)	10,7 (3,8) ^f	11,0 (3,7) ^g

Durante o período de adaptação do placebo, a variação média (DP) da pontuação total do CAPS-5 da linha de base (dia 0) até a randomização (semana 1) foi de −8,8 (9,0) pontos no geral (n = 379) e −5,2 (5,8) nos participantes que atenderam aos critérios de enriquecimento (n = 286).

A dose média (DP) de brexpiprazol na última visita de cada participante foi de 2,2 (0,6) mg (n = 205).

Eficácia

Ponto final primário

Da randomização (semana 1) até a semana 10, brexpiprazol + sertralina demonstrou melhora estatisticamente significativamente maior na pontuação total do CAPS-5 (média [DP] na randomização, 38,4 [7,2]; mudança da média dos MQ [EP], -19,2 [1,2]; n = 148) do que sertralina + placebo (randomização, 38,7 [7,8]; mudança, -13,6 [1,2]; n = 134), com diferença da média dos MQ, -5,59 (IC de 95%, -8,79 a -2,38; P < 0,001). Uma melhora maior para brexpiprazol + sertralina foi observada a partir da semana 6 ( Figura 2 A). As análises de subgrupos (eFigura 2 no Suplemento 2 ), análises de sensibilidade ausentes não aleatórias (eTabela 2 no Suplemento 2 ) e análises de conjunto de análise completa (eFigura 3 no Suplemento 2 ) foram geralmente consistentes com os resultados da análise primária.

Figura 2. Mudança na Escala de Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT) Administrada pelo Médico para DSM-5 (CAPS-5) Pontuação Total (Desfecho Primário), Pontuações de Impressão Clínica Global – Gravidade da Doença (CGI-S) e Inventário Breve de Função Psicossocial (B-IPF) e Taxa de Resposta do CAPS-5

Mudança na Escala de Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT) Administrada por Médicos para DSM-5 (CAPS-5) Pontuação Total (Desfecho Primário), Pontuações de Impressão Clínica Global – Gravidade da Doença (CGI-S) e Inventário Breve de Função Psicossocial (B-IPF) e Taxa de Resposta do CAPS-5

Pontuação total média do CAPS-5 na randomização (semana 1): brexpiprazol + sertralina, 38,4; sertralina + placebo, 38,7. Pontuação média do CGI-S na randomização (semana 1): brexpiprazol + sertralina, 4,6; sertralina + placebo, 4,6. Pontuação média do B-IPF no início do estudo (dia 0): brexpiprazol + sertralina, 64,8; sertralina + placebo, 63,5. Modelo misto para medidas repetidas (AC); última observação realizada, teste de associação geral de Cochran-Mantel-Haenszel (D); amostra de eficácia.

^aP < 0,05 vs sertralina + placebo (valores nominais de P sem ajuste para multiplicidade).

^bP < 0,01 vs sertralina + placebo (valores nominais de P sem ajuste para multiplicidade).

^c Para sertralina + placebo, n = 95 na semana 8 e n = 79 na semana 12. Para brexpiprazol + sertralina, n = 101 na semana 8 e n = 87 na semana 12.

^d Para sertralina + placebo, n = 128 na semana 3 e n = 137 nas semanas 4 em diante. Para brexpiprazol + sertralina, n = 141 na semana 3 e n = 149 nas semanas 4 em diante.

^eP < 0,001 vs sertralina + placebo (valores nominais de P sem ajuste para multiplicidade).

Principais pontos finais secundários

Brexpiprazol + sertralina demonstrou melhora estatisticamente significativa maior em comparação com sertralina + placebo na alteração média de LS na pontuação CGI-S da randomização (semana 1) até a semana 10: diferença de tratamento: -0,47 (IC de 95%, -0,76 a -0,17; P = 0,002) ( Figura 2 B). Brexpiprazol + sertralina também demonstrou melhora estatisticamente significativa maior em comparação com sertralina + placebo na alteração média de LS na pontuação total B-IPF desde o início (dia 0) até a semana 12: diferença de tratamento: -12,0 (IC de 95%, -19,4 a -4,62; P = 0,002) ( Figura 2 C).

Outros pontos finais de eficácia e exploração

Brexpiprazol + sertralina apresentaram maior melhora em comparação à sertralina + placebo em todos os outros desfechos de eficácia na semana 10: PCL-5 total (eFigura 4 no Suplemento 2 ), escores de ansiedade HADS, depressão HADS e cluster de sintomas CAPS-5 ( Tabela 2 ) e taxa de resposta CAPS-5 ( Figura 2 D). As taxas de resposta CAPS-5 na semana 10 foram de 102 de 149 (68,5%) para brexpiprazol + sertralina e 66 de 137 (48,2%) para sertralina + placebo ( P < 0,001). Os desfechos exploratórios são apresentados na eTabela 3 no Suplemento 2 .

Tabela 2. Resumo dos resultados de eficácia primária, secundária e outros (amostra de eficácia)

Ponto final ^a	Grupo de tratamento	Não.	Pontuação média (DP) na semana 1	Mudança média de LS (EP) da semana 1 à semana 10	Diferença de tratamento na semana 10
Ponto final ^a	Grupo de tratamento	Não.	Pontuação média (DP) na semana 1	Mudança média de LS (EP) da semana 1 à semana 10	Média LS (IC 95%)	Pvalor	Cohend
Relatado pelo clínico
CAPS-5 total (primário) ^b	Brexpiprazol + sertralina	148	38,4 (7,2)	−19,2 (1,2)	−5,59 (−8,79 a −2,38)	<.001	0,41
CAPS-5 total (primário) ^b	Sertralina + placebo	134	38,7 (7,8)	−13,6 (1,2)	−5,59 (−8,79 a −2,38)	<.001	0,41
Intrusão	Brexpiprazol + sertralina	148	9,3 (3,3)	−5,3 (0,4)	−1,69 (−2,76 a −0,62)	.002	0,37
Intrusão	Sertralina + placebo	134	9,3 (3,4)	−3,6 (0,4)	−1,69 (−2,76 a −0,62)	.002	0,37
Evitação	Brexpiprazol + sertralina	148	4,5 (1,6)	−2,3 (0,2)	−0,74 (−1,32 a −0,15)	.01	0,30
Evitação	Sertralina + placebo	134	4,8 (1,6)	-1,6 (0,2)	−0,74 (−1,32 a −0,15)	.01	0,30
Cognições negativas e humor	Brexpiprazol + sertralina	148	14,5 (3,8)	−7,3 (0,5)	−1,94 (−3,33 a −0,55)	.007	0,33
Cognições negativas e humor	Sertralina + placebo	134	14,6 (3,9)	−5,4 (0,5)	−1,94 (−3,33 a −0,55)	.007	0,33
Excitação e reatividade	Brexpiprazol + sertralina	148	10.1 (2.9)	−4,3 (0,3)	−1,35 (−2,25 a −0,45)	.004	0,35
Excitação e reatividade	Sertralina + placebo	134	10,0 (3,0)	-2,9 (0,4)	−1,35 (−2,25 a −0,45)	.004	0,35
CGI-S (chave secundária) ^c	Brexpiprazol + sertralina	148	4,6 (0,6)	-1,5 (0,1)	−0,47 (−0,76 a −0,17)	.002	0,37
CGI-S (chave secundária) ^c	Sertralina + placebo	137	4,6 (0,6)	-1,1 (0,1)	−0,47 (−0,76 a −0,17)	.002	0,37
Relatado pelo paciente
B-IPF (chave secundária) ^d	Brexpiprazol + sertralina	104	64,8 (21,2)	−33,8 (2,8)	−12,0 (−19,4 a −4,62)	.002	0,45
B-IPF (chave secundária) ^d	Sertralina + placebo	97	63,5 (23,2)	-21,8 (3,0)	−12,0 (−19,4 a −4,62)	.002	0,45
PCL-5 total ^e	Brexpiprazol + sertralina	133	47,7 (12,7)	-22,7 (1,6)	−7,28 (−11,5 a −3,06)	.001	0,42
PCL-5 total ^e	Sertralina + placebo	124	47,7 (13,4)	-15,4 (1,6)	−7,28 (−11,5 a −3,06)	.001	0,42
HADS Ansiedade ^f	Brexpiprazol + sertralina	133	14,2 (3,8)	−4,7 (0,4)	−1,56 (−2,72 a −0,41)	.008	0,33
HADS Ansiedade ^f	Sertralina + placebo	124	14,0 (3,3)	−3,1 (0,4)	−1,56 (−2,72 a −0,41)	.008	0,33
HADS Depressão ^f	Brexpiprazol + sertralina	133	11,1 (3,8)	−3,7 (0,4)	−1,34 (−2,49 a −0,19)	.02	0,29
HADS Depressão ^f	Sertralina + placebo	124	10,5 (3,7)	-2,3 (0,4)	−1,34 (−2,49 a −0,19)	.02	0,29
Resposta				Não. (%)	Razão de resposta (IC 95%)
Resposta CAPS-5 ^g	Brexpiprazol + sertralina	149	N / D	102 (68,5)	1,40 (1,14 a 1,72)	<.001	N / D
Resposta CAPS-5 ^g	Sertralina + placebo	137	N / D	66 (48,2)	1,40 (1,14 a 1,72)	<.001	N / D

Segurança

Após a randomização, 123 de 205 participantes (60,0%) no grupo brexpiprazol + sertralina e 114 de 196 participantes (58,2%) no grupo sertralina + placebo relataram 1 ou mais TEAEs. Os TEAEs com incidência de 5% ou mais para brexpiprazol + sertralina (e incidências correspondentes para sertralina + placebo) foram náusea (25 de 205 [12,2%] e 23 de 196 [11,7%]), fadiga (14 de 205 [6,8%] e 8 de 196 [4,1%]), aumento de peso (12 de 205 [5,9%] e 3 de 196 [1,5%]) e sonolência (11 de 205 [5,4%] e 5 de 196 [2,6%]). Os TEAEs com incidência de 5% ou mais para sertralina + placebo (e incidências correspondentes para brexpiprazol + sertralina) foram náuseas (23 [11,7%] e 25 [12,2%]), dor de cabeça (17 [8,7%] e 10 [4,9%]), diarreia (13 [6,6%] e 9 [4,4%]) e tremor (10 [5,1%] e 8 [3,9%]) ( Tabela 3 ). A maioria dos TEAEs foi de gravidade leve ou moderada. Os TEAEs relacionados a sintomas extrapiramidais foram relatados por 18 participantes (8,8%) tomando brexpiprazol + sertralina e 24 participantes (12,2%) tomando sertralina + placebo. As taxas de descontinuação devido a eventos adversos foram de 8 de 205 participantes (3,9%) para brexpiprazol + sertralina e 20 de 196 participantes (10,2%) para sertralina + placebo. Acatisia foi o único evento adverso não transmissível (EAET) que levou à descontinuação em mais de 2 participantes em ambos os grupos (brexpiprazol + sertralina, 0; sertralina + placebo, 3 [1,5%]). Um participante morreu durante o estudo, no grupo sertralina + placebo, devido aos efeitos tóxicos de uma overdose de cocaína (considerada não relacionada ao medicamento em estudo).

Tabela 3. Eventos adversos emergentes do tratamento pós-randomização (TEAEs) da semana 1 à semana 12 (amostra de segurança) ^a

Tratamento pós-randomização - Eventos adversos emergentes (TEAEs) Semana 1 a Semana 12 (amostra de segurança)a

Evento	Não. (%)
Evento	Sertralina + placebo (n = 196)	Brexpiprazol + sertralina (n = 205)
Pelo menos 1 TEAE	114 (58,2)	123 (60,0)
Pelo menos 1 TEAE potencialmente relacionado a drogas	80 (40,8)	90 (43,9)
Pelo menos 1 TEAE grave	4 (2,0) ^b	1 (0,5) ^c
Pelo menos 1 TEAE grave	6 (3.1)	6 (2,9)
Descontinuação devido a evento adverso	20 (10,2)	8 (3,9) ^dias
Morte	1 (0,5) ^e	0
TEAEs com incidência ≥5% em qualquer grupo de tratamento
Náusea	23 (11,7)	25 (12,2)
Fadiga	8 (4.1)	14 (6,8)
Aumento de peso	3 (1,5)	12 (5,9)
Sonolência	5 (2,6)	11 (5,4)
Dor de cabeça	17 (8,7)	10 (4,9)
Diarréia	13 (6,6)	9 (4,4)
Tremor	10 (5.1)	8 (3,9)
Outros TEAEs de interesse
Insônia	9 (4,6)	8 (3,9)
Tontura	9 (4,6)	6 (2,9)
Acatisia	9 (4,6)	5 (2,4)
Sedação	7 (3,6)	5 (2,4)
Ansiedade	6 (3.1)	4 (2,0)
Agitação	2 (1,0)	3 (1,5)
Inquietação	1 (0,5)	2 (1,0)
Hipersonia	1 (0,5)	0
Hipotensão ortostática	0	0

A alteração média (DP) no peso corporal da randomização (semana 1) até a última visita de cada participante foi de +1,3 (4,8) kg no grupo brexpiprazol + sertralina e 0,0 (4,9) kg no grupo sertralina + placebo (detalhes na Tabela 4 do Suplemento 2 ). Na última visita, ganho de peso de 7% ou mais em relação à semana 1 foi observado por 16 dos 197 participantes (8,1%) no grupo brexpiprazol + sertralina e 9 dos 190 participantes (4,7%) no grupo sertralina + placebo; os valores correspondentes para perda de peso de 7% ou mais foram observados em 5 dos 197 participantes (2,5%) e 6 dos 190 participantes (3,2%), respectivamente.

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas entre os grupos de tratamento quanto a alterações nos parâmetros de exames laboratoriais, sinais vitais ou eletrocardiogramas (eTabela 4 no Suplemento 2 ). Nenhum participante relatou eventos adversos relacionados à suicídio. No C-SSRS, não houve comportamento suicida emergente do tratamento, e a incidência de ideação suicida emergente do tratamento em qualquer visita foi inferior a 5% em ambos os grupos de tratamento. As alterações nas pontuações SAS, AIMS e BARS foram mínimas em ambos os grupos de tratamento (eTabela 4 no Suplemento 2 ).

Discussão

Em adultos com TEPT, o tratamento com brexpiprazol + sertralina resultou em melhora estatisticamente significativamente maior dos sintomas de TEPT em comparação ao tratamento com sertralina + placebo na semana 10, conforme medido pela mudança na pontuação total do CAPS-5 (desfecho primário), apoiado por todos os principais desfechos secundários e outros desfechos de eficácia, tanto relatados pelo médico (CGI-S, grupos de sintomas do CAPS-5, resposta do CAPS-5) quanto relatados pelo paciente (B-IPF, total do PCL-5, ansiedade da HADS, depressão da HADS). Uma melhora maior nos sintomas de TEPT para brexpiprazol + sertralina em comparação à sertralina + placebo foi observada a partir da semana 6 e mantida até o final do estudo (semana 12). Importantemente, o tratamento com brexpiprazol + sertralina mostrou melhora nos 4 grupos de sintomas de TEPT do CAPS-5, bem como nos sintomas depressivos e ansiosos da HADS, que não foram demonstrados de forma consistente para os tratamentos atualmente aprovados. ⁹ Finalmente, o tratamento com brexpiprazol + sertralina foi associado a melhorias no funcionamento psicossocial B-IPF (desfecho secundário principal).

Embora não haja um limite amplamente acordado para mudança clinicamente significativa na pontuação total do CAPS-5, a mudança média observada dentro do grupo de -19,2 pontos para brexpiprazol + sertralina na semana 10 (vs -13,6 para sertralina + placebo) está acima das estimativas existentes de mais ou igual a 12 a 14 pontos para mudança confiável (ou seja, além do que pode ser atribuído ao erro de medição). ⁴¹^– 44 A diferença de tratamento na semana 10 neste estudo de fase 3 (-5,59) foi semelhante à do estudo de fase 2 (-5,08). ²⁴ No nível individual do paciente, uma proporção maior de participantes que receberam brexpiprazol + sertralina atingiu 30% ou mais de melhora na semana 10 (68,5%, vs 48,2% para sertralina + placebo), que é uma definição comum de mudança clinicamente significativa em estudos de TEPT. ⁴²^, 45 Finalmente, embora este estudo não tenha tido poder estatístico para análises de subgrupos e os tamanhos das amostras tenham sido pequenos, as análises de subgrupos foram geralmente consistentes com a análise primária.

A taxa de descontinuação devido a eventos adversos neste estudo foi baixa (3,9% para brexpiprazol + sertralina vs 10,2% para sertralina + placebo), indicando que a maioria dos participantes tolerou o tratamento combinado de brexpiprazol e sertralina. É importante notar que quase três quartos dos participantes eram virgens de farmacoterapia para TEPT no início do estudo, o que não é incomum no TEPT devido a várias barreiras ao tratamento. ⁴⁶^, 47 O perfil de segurança de brexpiprazol + sertralina foi geralmente semelhante ao de sertralina + placebo. Em ambos os braços de tratamento, o único TEAE com incidência maior que 10% foi náusea, um efeito adverso conhecido do tratamento com sertralina. ⁴⁸ O ganho de peso (objetivamente, e como um TEAE) foi maior entre os participantes que receberam brexpiprazol + sertralina do que entre sertralina + placebo; análises anteriores em esquizofrenia e transtorno depressivo maior mostram que o brexpiprazol está associado a ganho de peso moderado (+3-4 kg em 1 ano). ⁴⁹^, 50 A incidência de eventos adversos transmissíveis (EAETs) ativadores e sedativos (uma preocupação com alguns antipsicóticos ⁵¹ ) foi geralmente baixa, embora fadiga (6,8% vs. 4,1%) e sonolência (5,4% vs. 2,6%) tenham apresentado maior incidência com brexpiprazol + sertralina do que com sertralina + placebo. No geral, brexpiprazol + sertralina apresentou um perfil de segurança consistente com o do brexpiprazol em indicações aprovadas. ⁴⁹^, 50 , 52^– 56

Pontos fortes e limitações

Os pontos fortes deste estudo incluem o recrutamento de participantes com diferentes traumas representativos da população de pacientes, a amostra predominantemente sem experiência com farmacoterapia para TEPT, o período de adaptação com placebo para reduzir a resposta ao placebo, ⁵⁷ o cegamento dos elementos do desenho do estudo e o uso simultâneo de resultados relatados pelo médico e pelo paciente.

As limitações incluem os critérios de elegibilidade do paciente, restrições à terapia concomitante e a falta de locais fora dos EUA, o que significa que os resultados podem não ser generalizáveis para uma população mais ampla com TEPT. Especificamente, a exclusão de pacientes com um episódio depressivo maior atual é tanto um ponto forte (para mostrar um efeito específico no TEPT) quanto uma limitação (dada a alta prevalência de depressão comórbida no TEPT ⁵⁸ ). Os resultados deste estudo apoiam o início da terapia combinada para os pacientes; no entanto, o efeito da adição de brexpiprazol à terapia existente com sertralina não foi avaliado. Este estudo não pode ser usado para aconselhar sobre a duração do tratamento, e dados de eficácia e segurança de longo prazo são necessários.

Conclusões

Neste ensaio clínico randomizado, brexpiprazol + sertralina demonstrou eficácia nos sintomas gerais de TEPT e em cada um dos quatro grupos de sintomas de TEPT, em comparação com o tratamento com sertralina + placebo. A combinação de brexpiprazol + sertralina também foi associada a melhorias na depressão, ansiedade e funcionamento psicossocial. Não foram identificados novos sinais de segurança em relação aos ensaios com brexpiprazol em indicações aprovadas. Uma baixa taxa de descontinuação devido a eventos adversos indicou que o tratamento com brexpiprazol + sertralina foi tolerado pela maioria dos participantes. No geral, este ensaio demonstrou a utilidade da combinação de brexpiprazol + sertralina como um novo tratamento eficaz para TEPT.

Informações do artigo

Aceito para publicação: 13 de outubro de 2024.

Publicado on-line: 18 de dezembro de 2024. doi:10.1001/jamapsychiatry.2024.3996

Autor correspondente: Mary Hobart, PhD, Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization Inc, 508 Carnegie Center Dr, Princeton, NJ 08540 ( mary.hobart@otsuka-us.com ).

Contribuições dos autores: O Dr. Hobart teve acesso total a todos os dados do estudo e assume a responsabilidade pela integridade dos dados e pela precisão da análise dos dados.

Conceito e design: Davis, Lee, Zeng, Skubiak, Hefting, Larsen, Hobart.

Aquisição, análise ou interpretação de dados: Todos os autores.

Elaboração do manuscrito: Davis, Behl, Lee, Skubiak.

Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Todos os autores.

Análise estatística: Lee, Zeng, Larsen.

Financiamento obtido: Lee.

Suporte administrativo, técnico ou material: Lee, Skubiak, Weaver.

Supervisão: Behl, Lee, Hefting, Hobart.

Divulgações de Conflito de Interesses: O Dr. Davis relatou receber honorários de conselho consultivo da Otsuka e da Boehringer Ingelheim; honorários de palestras da Clinical Care Options; e subsídios da Alkermes, da Veterans Health Administration, do Patient-Centered Outcomes Research Institute, do Departamento de Defesa e da Social Finance fora do trabalho submetido. A Sra. Behl e o Dr. Lee relataram ser funcionários em tempo integral da Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization Inc no momento deste trabalho. O Dr. Zeng relatou ser funcionário em tempo integral da Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization Inc. O Dr. Skubiak relatou ser funcionário da Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization Inc e ter participação acionária na Bristol Myers Squibb. O Dr. Weaver relatou ser funcionário em tempo integral da Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization Inc. O Dr. Hefting relatou ser funcionário e ter participação acionária na H. Lundbeck A/S. O Dr. Larsen relatou ser funcionário da H. Lundbeck A/S. O Dr. Hobart relatou ser funcionário da Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization Inc. Nenhuma outra divulgação foi relatada.

Financiamento/Suporte: Este estudo foi apoiado pela Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization Inc e H. Lundbeck A/S.

Papel do financiador/patrocinador: Os financiadores estiveram envolvidos no desenho e condução do estudo; coleta, gerenciamento, análise e interpretação dos dados; preparação, revisão ou aprovação do manuscrito; e decisão de submeter o manuscrito para publicação.

Contribuições adicionais: O suporte para redação foi fornecido por Chris Watling, PhD, e colegas de Cambridge (uma divisão da Prime, Knutsford, Reino Unido), e financiado pela Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization Inc e H. Lundbeck A/S.

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Fonte: https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2827796?resultClick=24

Dr. Leonardo Maranhão Psiquiatra CRM - SP 102.366

O tratamento combinado de brexpiprazol e sertralina (brexpiprazol + sertralina) é um tratamento eficaz, seguro e bem tolerado para o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT)?